Gli inibitori del checkpoint sono il trattamento adiuvante standard per il melanoma resecato in stadio IIB-IV, ma molti pazienti recidivano.
Si è valutato se mRNA-4157 ( V940 ), una nuova terapia neoantigenica individualizzata basata su RNA messaggero ( mRNA ), combinata con Pembrolizumab ( Keytruda ), fosse in grado di migliorare la sopravvivenza libera da recidiva e la sopravvivenza libera da metastasi a distanza rispetto alla monoterapia con Pembrolizumab nel melanoma resecato ad alto rischio.
È stato condotto uno studio adiuvante di fase 2b, in aperto, randomizzato, su mRNA-4157 più Pembrolizumab rispetto a Pembrolizumab in monoterapia nei pazienti arruolati da Centri negli Stati Uniti e in Australia con melanoma cutaneo ad alto rischio completamente resecato.
I pazienti con melanoma completamente resecato ( stadio IIIB-IV ) sono stati assegnati a ricevere mRNA-4157 in aperto più Pembrolizumab oppure Pembrolizumab in monoterapia.
mRNA-4157 è stato somministrato per via intramuscolare ( massimo 9 dosi ) e Pembrolizumab per via endovenosa ( massimo 18 dosi ) in cicli di 3 settimane.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da recidiva nella popolazione intention-to-treat ( ITT ).
Nel periodo 2019-2021, 157 pazienti sono stati assegnati alla terapia di combinazione mRNA-4157 più Pembrolizumab ( n=107 ) o alla monoterapia con Pembrolizumab ( n=50 ); il follow-up mediano è stato rispettivamente di 23 e 24 mesi.
La sopravvivenza libera da recidiva è stata più lunga con la combinazione rispetto alla monoterapia ( hazard ratio [ HR ] per recidiva o morte, 0.561; P bilaterale=0.053 ), con un tasso minore di recidiva o di eventi di morte ( 24 su 107, 22%, vs 20 su 50, 40% ); la sopravvivenza libera da recidiva a 18 mesi è stata del 79% rispetto al 62%.
La maggior parte degli eventi avversi correlati al trattamento erano di grado 1-2. Eventi avversi correlati al trattamento di grado maggiore o uguale a 3 si sono verificati nel 25% dei pazienti nel gruppo di combinazione e nel 18% dei pazienti nel gruppo in monoterapia, senza eventi di grado 4-5 correlati a mRNA-4157.
La frequenza degli eventi avversi immunomediati è stata simile per i gruppi in combinazione ( 37, 36% ) e in monoterapia ( 18, 36% ).
L'adiuvante mRNA-4157 più Pembrolizumab ha prolungato la sopravvivenza libera da recidiva rispetto alla monoterapia con Pembrolizumab nei pazienti con melanoma resecato ad alto rischio e ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile.
Questi risultati hanno fornito la prova che una terapia neoantigenica individualizzata basata su RNA messaggero potrebbe essere utile nel contesto adiuvante. ( Xagena2024 )
Weber JS et al, Lancet 2024; 403: 632-644
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