L'analisi primaria dello studio di fase 3 IMspire150 ha mostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) valutata dallo sperimentatore con Atezolizumab ( Tecentriq ), Vemurafenib e Cobimetinib di prima linea ( gruppo Atezolizumab ) rispetto a placebo, Vemurafenib ( Zelboraf ) e Cobimetinib ( Cotellic ) ( gruppo di controllo ) nei pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAFV600.
Con un follow-up mediano di 18.9 mesi all'analisi primaria, i dati sulla sopravvivenza globale erano immaturi.
Sono stati riportati i risultati della seconda analisi di sopravvivenza globale ad interim prespecificata.
Lo studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato, di fase 3 IMspire150 è stato condotto presso 108 ospedali accademici e di comunità in 20 Paesi.
I pazienti di età pari o superiore a 18 anni con melanoma in stadio IIIc o stadio IV non trattato in precedenza non-operabile e un ECOG performance status di 0 o 1 erano idonei per l'inclusione.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Atezolizumab ( 840 mg per via endovenosa nei giorni 1 e 15 ) oppure placebo più Vemurafenib ( 960 mg o 720 mg due volte al giorno per via orale ) e Cobimetinib ( 60 mg una volta al giorno per via orale; 21 giorni e 7 giorni off ) in cicli di 28 giorni.
Atezolizumab e placebo sono stati aggiunti ai regimi di trattamento dal secondo ciclo in poi.
La randomizzazione è stata effettuata a livello centrale ( Durham, NC, USA ) ed è stata stratificata per regione geografica e concentrazione di lattato deidrogenasi al basale.
La sopravvivenza globale è stata analizzata nella popolazione intent-to-treat ( ITT ) e la sicurezza è stata analizzata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio in base al trattamento effettivo ricevuto.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore, precedentemente riportata.
E' stata riportata la seconda analisi di sopravvivenza globale ad interim prespecificata, che è stata pianificata dopo che si erano verificati circa 270 eventi di sopravvivenza globale.
Tra il 2017 e il 2018, 514 pazienti ( età mediana 54 anni; 299 uomini, 58%, e 215 donne, 42% ) sono stati arruolati nello studio e assegnati in modo casuale al gruppo Atezolizumab ( 256 pazienti, 50% ) o al gruppo di controllo ( 258 pazienti, 50% ).
Al cutoff dei dati nel 2021, 273 pazienti erano deceduti ( 126 nel gruppo Atezolizumab e 147 nel gruppo di controllo ).
Il follow-up mediano è stato di 29.1 mesi per il gruppo Atezolizumab rispetto a 22.8 mesi per il gruppo di controllo.
La sopravvivenza globale mediana è stata di 39.0 mesi nel gruppo Atezolizumab rispetto a 25.8 mesi nel gruppo di controllo ( HR 0.84; P=0.14 ).
Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado nel gruppo Atezolizumab sono stati aumento della creatinfosfochinasi ematica ( 123 su 231 pazienti, 53% ), diarrea ( 116, 50% ) e piressia ( 115, 50% ).
Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado nel gruppo di controllo sono stati diarrea ( 157 su 280 pazienti, 56% ), aumento della creatinfosfochinasi ematica ( 135, 48% ) ed eruzione cutanea ( 119, 43% ).
Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati: aumento della lipasi ( 54 su 231 pazienti, 23%, nel gruppo Atezolizumab vs 62 su 280 pazienti, 22%, nel gruppo di controllo ), aumento della creatinfosfochinasi ematica ( 51, 22%, vs 50, 18% ) e aumento dell'alanina aminotransferasi ( 32, 14%, vs 26, 9% ).
Eventi avversi gravi sono stati riportati in 112 pazienti ( 48% ) nel gruppo Atezolizumab e in 117 pazienti ( 42% ) nel gruppo di controllo.
Eventi avversi di grado 5 sono stati riportati in 8 pazienti ( 3% ) nel gruppo Atezolizumab contro 6 pazienti ( 2% ) nel gruppo di controllo. 2 eventi avversi di grado 5 ( epatite fulminante e insufficienza epatica ) nel gruppo Atezolizumab sono stati considerati associati alla tripletta di associazione e un evento nel gruppo di controllo ( emorragia polmonare ) è stato considerato associato a Cobimetinib.
Un ulteriore follow-up dello studio IMspire150 ha mostrato che la sopravvivenza globale non è risultata significativamente migliorata con Atezolizumab, Vemurafenib e Cobimetinib rispetto a placebo, Vemurafenib e Cobimetinib nei pazienti con melanoma avanzato positivo alla mutazione BRAFV600.
Si attendono i risultati dell'analisi finale per stabilire se sia possibile ottenere un miglioramento significativo della sopravvivenza globale con il trattamento a lungo termine con questa combinazione a tripletta rispetto a Vemurafenib più Cobimetinib. ( Xagena2023 )
Ascierto PA et al, Lancet Oncology 2023; 24: 33-44
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