I pazienti con melanoma in stadio IIB o IIC sottoposti a sola chirurgia presentano un rischio sostanziale di recidiva della malattia.
Pembrolizumab ( Keytruda ) nel setting adiuvante ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da recidiva rispetto al placebo nel melanoma in stadio IIB o IIC nella prima analisi ad interim dello studio KEYNOTE-716.
Sono stati riportati i risultati dell'endpoint secondario della sopravvivenza libera da metastasi a distanza ( terza analisi ad interim prespecificata ) e della sopravvivenza libera da recidiva con un follow-up più lungo.
KEYNOTE-716 è uno studio di fase 3 multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, crossover o rechallenge, randomizzato, condotto presso 160 centri medici accademici e ospedali in 16 Paesi.
I pazienti eleggibili avevano un'età pari o superiore a 12 anni con melanoma cutaneo di stadio IIB ( T3b o T4a ) o IIC ( T4b ) di nuova diagnosi, completamente resecato e istologicamente confermato; biopsia del linfonodo sentinella negativa; e ECOG performance status di 0-1.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 200 mg di Pembrolizumab ( 2 mg/kg fino a un massimo di 200 mg nei pazienti pediatrici ) oppure placebo, entrambi per via endovenosa, ogni 3 settimane per 17 cicli ( parte 1 ) o fino a recidiva della malattia o tossicità inaccettabile.
I pazienti eleggibili con recidiva di malattia potevano ricevere un ulteriore trattamento con Pembrolizumab nella fase 2 crossover o rechallenge.
La randomizzazione è stata effettuata stratificando per categoria T e stato pediatrico.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da recidiva riportata dallo sperimentatore ( valutata qui con un follow-up più lungo ), mentre la terza analisi intermedia prespecificata della sopravvivenza libera da metastasi a distanza ha rappresentato l'endpoint secondario.
Le analisi di efficacia sono state condotte nella popolazione intent-to-treat [ ITT ] ( tutti i pazienti che sono stati assegnati in modo casuale, in base al gruppo assegnato ), e la sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che sono stati assegnati in modo casuale e hanno ricevuto almeno una dose del trattamento di studio, in base al trattamento ricevuto.
Tra il 2018 e il 2020, 976 pazienti sono stati assegnati in modo random a ricevere Pembrolizumab ( n=487 ) oppure placebo ( n=489 ).
Ad un follow-up mediano di 27.4 mesi, la mediana sopravvivenza libera da metastasi a distanza non è stata raggiunta in entrambi i gruppi.
Pembrolizumab ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da metastasi a distanza ( hazard ratio, HR 0.64, P=0.0029 ) rispetto al placebo.
La sopravvivenza libera da recidiva mediana è stata di 37.2 mesi nel gruppo Pembrolizumab e non è stata raggiunta nel gruppo placebo.
Il rischio di recidiva è rimasto inferiore con Pembrolizumab rispetto al placebo ( HR 0.64 ).
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore sono stati: ipertensione ( 16 su 483 pazienti, 3%, nel gruppo Pembrolizumab vs 17 su 486 pazienti, 4%, nel gruppo placebo ), diarrea ( 8, 2%, vs 1, inferiore a 1% ), rash ( 7, 1%, vs 2, inferiore a 1% ), epatite autoimmune ( 7, 1%, vs 2, inferiore a 1% ) e aumento della lipasi ( 6, 1%, vs 8, 2% ).
Eventi avversi gravi correlati al trattamento si sono verificati in 49 pazienti ( 10% ) nel gruppo Pembrolizumab e in 11 pazienti ( 2% ) nel gruppo placebo.
Non sono stati segnalati decessi correlati al trattamento.
Pembrolizumab nel setting adiuvante è un'opzione terapeutica efficace per il melanoma resecato in stadio IIB e IIC, con un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da metastasi a distanza rispetto al placebo e una continua riduzione del rischio di recidiva con un profilo di eventi avversi coerente con studi precedenti su Pembrolizumab.
Il rapporto rischio-beneficio complessivo di Pembrolizumab continua ad essere positivo nel contesto adiuvante. ( Xagena2022 )
Long GV et al, Lancet Oncology 2022; 23: 1378-1388
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