Nivolumab ( Opdivo ) e Ipilimumab ( Yervoy ), da soli o in combinazione, sono opzioni di trattamento immunoterapico ampiamente utilizzate per i pazienti con melanoma avanzato, cioè non-resecabile o metastatico.
Questo criterio, tuttavia, ha escluso i pazienti con melanoma in stadio IV senza evidenza di malattia.
Sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di Nivolumab adiuvante più Ipilimumab o Nivolumab in monoterapia rispetto a un placebo in questa popolazione di pazienti.
È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 2 in 20 centri medici accademici tedeschi.
I pazienti eleggibili avevano un'età compresa tra 18 e 80 anni con melanoma in stadio IV senza evidenza di malattia dopo chirurgia o radioterapia.
I criteri chiave di esclusione includevano il melanoma uveale o della mucosa, la precedente terapia con inibitori del checkpoint e qualsiasi precedente terapia immunosoppressiva entro i 30 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
I pazienti idonei sono stati assegnati in modo casuale al gruppo Nivolumab più Ipilimumab ( 1 mg/kg di Nivolumab endovenoso ogni 3 settimane più 3 mg/kg di Ipilimumab endovenoso ogni 3 settimane per quattro dosi, seguite da 3 mg/kg di Nivolumab ogni 2 settimane ), al gruppo di monoterapia con Nivolumab ( 3 mg/kg di Nivolumab per via endovenosa ogni 2 settimane più placebo corrispondente a Ipilimumab durante le settimane 1-12 ) o al gruppo placebo con doppio abbinamento.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da recidiva nella popolazione intention-to-treat.
I risultati presentati riflettono l'analisi provvisoria prespecificata di sopravvivenza libera da recidiva dopo la segnalazione di 90 eventi.
Tra il 2015 e il 2018, 167 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Nivolumab più Ipilimumab ( n=56 ), Nivolumab ( n=59 ) o placebo ( n=52 ).
A un follow-up mediano di 28.4 mesi, la sopravvivenza libera da recidiva mediana non è stata raggiunta nel gruppo Nivolumab più Ipilimumab, mentre la sopravvivenza libera da recidiva mediana è stata di 12.4 mesi nel gruppo Nivolumab e 6.4 mesi nel gruppo placebo.
L'hazard ratio ( HR ) per la ricorrenza per il gruppo Nivolumab più Ipilimumab rispetto al gruppo placebo è stato pari a 0.23 ( P minore di 0.0001 ) e per il gruppo Nivolumab rispetto al gruppo placebo è stato 0.56 ( P=0.011 ).
Nel gruppo Nivolumab più Ipilimumab, la sopravvivenza libera da recidiva a 1 anno è stata del 75% e a 2 anni è stata del 70%; nel gruppo Nivolumab, la sopravvivenza libera da recidiva a 1 anno è stata del 52% e a 2 anni è stata del 42%; e nel gruppo placebo, la percentuale è stata del 32% a 1 anno e del 14% a 2 anni.
Eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento sono stati riportati nel 71% dei pazienti nel gruppo Nivolumab più Ipilimumab e nel 27% di quelli nel gruppo Nivolumab.
Eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado hanno portato all'interruzione del trattamento in 34 su 55 pazienti ( 62% ) nel gruppo Nivolumab più Ipilimumab e in 7 su 56 ( 13% ) nel gruppo Nivolumab.
La terapia adiuvante con Nivolumab da solo o in associazione con Ipilimumab ha aumentato significativamente la sopravvivenza libera da recidiva rispetto al placebo in pazienti con melanoma in stadio IV senza evidenza di malattia.
I tassi di eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-4 in entrambi i gruppi di trattamento attivo sono stati più alti rispetto ai tassi riportati in precedenti studi cardine condotti nel melanoma avanzato con malattia misurabile. ( Xagena2020 )
Zimmer L et al, Lancet 2020; 395: 1558-1568
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