Gli inibitori di BRAF Vemurafenib ( Zelboraf ) e Dabrafenib hanno dimostrato efficacia come monoterapia nei pazienti non-trattati in precedentenza con melanoma metastatico con mutazioni BRAF V600E o V600K.
La combinazione di Dabrafenib ( Tafinlar ) e del MEK inibitore Trametinib ( Mekinist ), rispetto al solo Dabrafenib, ha aumentato l’attività antitumorale in questa popolazione di pazienti.
In uno studio in aperto, di fase 3, 704 pazienti con melanoma metastatico con mutazione BRAF V600 sono stati assegnati in modo casuale a ricevere una combinazione di Dabrafenib ( 150 mg due volte al giorno ) e Trametinib ( 2 mg una volta al giorno ) oppure Vemurafenib ( 960 mg due volte giorno ) per via orale, come terapia di prima linea.
L'endpoint primario era la sopravvivenza globale.
All’analisi ad interim pianificata di sopravvivenza globale, eseguita dopo che si è verificato il 77% del numero totale di eventi attesi, il tasso di sopravvivenza globale a 12 mesi è stato del 72% nel gruppo di terapia di combinazione e del 65% nel gruppo Vemurafenib ( hazard ratio per la morte nel gruppo di terapia di combinazione, HR=0.69; P=0.005 ).
Il confine prespecificato di arresto ad interim è stato attraversato, e lo studio è stato interrotto per efficacia nel luglio 2014.
La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 11.4 mesi nel gruppo di terapia di combinazione e 7.3 mesi nel gruppo Vemurafenib ( HR=0.56; P minore di 0.001 ).
Il tasso di risposta obiettiva è stato del 64% nel gruppo di terapia di combinazione e del 51% nel gruppo Vemurafenib ( P minore di 0.001 ).
I tassi di eventi avversi gravi e interruzioni del farmaco in studio sono risultati simili nei due gruppi.
Il carcinoma cutaneo a cellule squamose e il cheratoacantoma si sono verificati nell’1% dei pazienti nel gruppo di terapia di combinazione e nel 18% dei pazienti nel gruppo Vemurafenib.
In conclusione, Dabrafenib più Trametinib, rispetto a Vemurafenib in monoterapia, ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale nei pazienti non-trattati in precedenza con melanoma metastatico con mutazioni BRAF V600E o V600K, senza aumento della tossicità generale. ( Xagena2015 )
Robert C et al, N Engl J Med 2015;372:30-39
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