L’esito dei pazienti con melanoma macroscopico in stadio III è sfavorevole. Il trattamento neoadiuvante con Ipilimumab ( Yervoy ) più Nivolumab ( Opdivo ) al dosaggio standard ha indotto risposte patologiche in un'alta percentuale di pazienti in due piccoli studi indipendenti di fase iniziale e nessun paziente con risposta patologica ha avuto ricaduta dopo un follow-up mediano di 32 mesi.
Tuttavia, la tossicità della schedula di dosaggio standard di Ipilimumab più Nivolumab era elevata, impedendone un più ampio uso clinico.
Lo scopo dello studio OpACIN-neo era identificare una schedula di dosaggio di Ipilimumab più Nivolumab meno tossico ma ugualmente efficace.
OpACIN-neo è uno studio multicentrico, in aperto, di fase 2, randomizzato, controllato.
I pazienti eleggibili avevano almeno 18 anni di età, avevano un performance status dell'OMS ( WHO ) di 0-1, avevano melanoma in stadio III resecabile che coinvolgeva solo i linfonodi e malattia misurabile secondo i criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1.
I pazienti sono stati arruolati da tre Centri medici in Australia, Svezia e Paesi Bassi e sono stati assegnati in modo casuale a uno dei tre schemi di dosaggio neoadiuvanti: gruppo A, due cicli di Ipilimumab 3 mg/kg più Nivolumab 1 mg/kg una volta ogni 3 settimane per via endovenosa; gruppo B, due cicli di Ipilimumab 1 mg/kg più Nivolumab 3 mg/kg una volta ogni 3 settimane per via endovenosa; gruppo C, due cicli di Ipilimumab 3 mg/kg una volta ogni 3 settimane seguiti direttamente da due cicli di Nivolumab 3 mg/kg una volta ogni 2 settimane per via endovenosa.
Gli endpoint primari erano la percentuale di pazienti con tossicità immuno-correlata di grado 3-4 entro le prime 12 settimane e la percentuale di pazienti che ottenevano una risposta obiettiva radiologica e una risposta patologica a 6 settimane.
Sono state condotte analisi in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Tra il 2016 e il 2018, 105 pazienti sono stati sottoposti a screening per l'ammissibilità, di cui 89 ( 85% ) sono stati arruolati e assegnati in modo casuale a uno di tre gruppi.
Tre pazienti sono stati esclusi dopo la randomizzazione perché ritenuti non-ammissibili e 86 hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio; 30 pazienti nel gruppo A, 30 nel gruppo B e 26 nel gruppo C ( l'arruolamento in questo gruppo è stato chiuso in anticipo su consiglio del Data Safety Monitoring Board a causa di eventi avversi gravi ).
Entro le prime 12 settimane, sono stati osservati eventi avversi immuno-correlati di grado 3-4 in 12 pazienti su 30 ( 40% ) nel gruppo A, 6 su 30 ( 20% ) nel gruppo B e 13 su 26 ( 50% ) nel gruppo C.
La differenza nella tossicità di grado 3-4 tra il gruppo B e A era −20% ( P=0.158 ) e tra il gruppo C e il gruppo A era del 10% ( P=0.591 ).
Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati elevati enzimi epatici nel gruppo A ( 6, 20% ) e colite nel gruppo C ( 5, 19% ); nel gruppo B, nessuno degli eventi avversi di grado 3-4 è stato osservato in più di un paziente.
Un paziente nel gruppo A è deceduto 9.5 mesi dopo l'inizio del trattamento a causa delle conseguenze dell'encefalite immuno-correlata a esordio tardivo, probabilmente correlata al trattamento.
19 pazienti su 30 ( 63% ) nel gruppo A, 17 su 30 ( 57% ) nel gruppo B e 9 su 26 ( 35% ) nel gruppo C hanno raggiunto una risposta obiettiva radiologica, mentre risposte patologiche si sono verificate in 24 ( 80% ) pazienti nel gruppo A, 23 ( 77% ) nel gruppo B e 17 ( 65% ) nel gruppo C.
OpACIN-neo ha identificato una schedula di dosaggio neoadiuvante tollerabile ( gruppo B: due cicli di Ipilimumab 1 mg/kg più Nivolumab 3 mg/kg ) che induce una risposta patologica in un'alta percentuale di pazienti e potrebbe essere adatto per un più ampio uso clinico.
Quando dati più maturi confermeranno queste prime osservazioni, questa schedula sarà testata in studi randomizzati di fase 3 in confronto a terapie adiuvanti, che sono l'attuale terapia sistemica standard di cura per i pazienti con melanoma in stadio III. ( Xagena2019 )
Rozeman EA et al, Lancet Oncology 2019; 20: 948-960
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