La terapia combinata con inibitore BRAF-MEK è lo standard di cura per il melanoma avanzato BRAF V600-mutato.
È stato studiato Encorafenib ( Braftovi ), un inibitore di BRAF con proprietà leganti il target, da solo o in combinazione con l'inibitore di MEK Binimetinib ( Mektovi ), rispetto a Vemurafenib ( Zelboraf ) nei pazienti con melanoma avanzato con mutazione BRAF V600.
Lo studio COLUMBUS è stato condotto come studio di fase 3 in due parti, randomizzato, in aperto, in 162 ospedali di 28 Paesi.
I pazienti eleggibili erano di età uguale o superiore a 18 anni e soffrivano di melanoma cutaneo non-resecabile o metastatico confermato istologicamente localmente avanzato ( stadio IIIB, IIIC o IV American Joint Committee on Cancer, AJCC ), o melanoma primario sconosciuto; una mutazione BRAF V600E o BRAF V600K; un ECOG performance status di 0 o 1; ed erano naive-al-trattamento o erano progrediti durante o dopo la precedente immunoterapia di prima linea.
Nella parte 1 dello studio, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere Encorafenib orale 450 mg una volta al giorno, più Binimetinib orale 45 mg due volte al giorno ( gruppo Encorafenib più Binimetinib ), Encorafenib orale 300 mg una volta al giorno ( gruppo Encorafenib ), o Vemurafenib orale 960 mg due volte al giorno ( gruppo Vemurafenib ).
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione per Encorafenib più Binimetinib rispetto a Vemurafenib.
Tra il 2013 e il 2015, 577 pazienti su 1.345 esaminati sono stati assegnati in modo casuale al gruppo Encorafenib più Binimetinib ( n=192 ), al gruppo Encorafenib ( n=194 ) o al gruppo Vemurafenib ( n=191 ).
Con un follow-up mediano di 16.6 mesi, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 14.9 mesi nel gruppo Encorafenib più Binimetinib e di 7.3 mesi nel gruppo Vemurafenib ( hazard ratio, HR=0.54, P bilaterale minore di 0.0001 ).
Gli eventi avversi più comuni di grado 3-4 osservati in più del 5% dei pazienti nel gruppo Encorafenib più Binimetinib sono stati: aumento della gamma-glutamiltransferasi ( 18 su 192 pazienti, 9% ), aumento della creatina fosfochinasi ( 13, 7% ) e ipertensione ( 11, 6% ); nel gruppo Encorafenib sono stati sindrome dell'eritrodisestesia palmoplantare ( 26 su 192 pazienti, 14% ), mialgia ( 19, 10% ) e artralgia ( 18, 9% ); e nel gruppo Vemurafenib artralgia ( 11 su 186 pazienti, 6% ).
Non ci sono stati decessi correlati al trattamento tranne una morte nel gruppo di associazione, che è stata considerata probabilmente correlata al trattamento.
Encorafenib più Binimetinib ed Encorafenib in monoterapia hanno mostrato una efficacia favorevole rispetto a Vemurafenib.
Complessivamente, Encorafenib più Binimetinib sembra avere un profilo di tollerabilità migliore rispetto a Encorafenib o Vemurafenib.
Encorafenib più Binimetinib potrebbe rappresentare una nuova opzione di trattamento per i pazienti con melanoma BRAF-mutato. ( Xagena2018 )
Dummer R et al, Lancet Oncol 2018; 19: 603-615
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