Nonostante gli evidenti potenziali benefici della terapia neoadiuvante, non è noto il regime neoadiuvante ottimale per i pazienti con melanoma resecabile ad alto rischio ( HRRM ).
Sono state confrontate la sicurezza e l'efficacia dei doppi inibitori del checkpoint con la terapia anti-PD1 in un contesto neoadiuvante tra i pazienti con melanoma resecabile ad alto rischio.
In una analisi aggregata di studi clinici, sono stati selezionati studi a condizione che indagassero il trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari, fossero stati pubblicati nel periodo 2018-2023 e fossero studi clinici di fase 1, 2 o 3.
I dati dei partecipanti inclusi nell'analisi sono stati derivati da studi che valutavano l'efficacia e la sicurezza della monoterapia anti-PD1 e della combinazione di anti-CTLA-4 con anti-PD1 nell'impostazione neoadiuvante, in particolare tra i pazienti con melanoma resecabile ad alto rischio.
I pazienti sono stati trattati con monoterapia anti-PD1; inibizione doppia del checkpoint ( DCPI ) con una dose convenzionale di 3 mg/kg di Ipilimumab e 1 mg/kg di Nivolumab; o inibizione doppia del checkpoint con un regime di dose alternativa di 1 mg/kg di Ipilimumab ( Yervoy ) e 3 mg/kg di Nivolumab ( Opdivo ).
Gli esiti principali erano la risposta radiologica completa ( rCR ), la risposta obiettiva globale radiologica ( rOOR ) e la malattia progressiva radiologica.
Sono state inoltre considerate la risposta patologica completa ( pCR ), la percentuale di pazienti sottoposti a resezione chirurgica e l'insorgenza di eventi avversi immuno-correlati ( irAE ) di grado 3 o 4.
Tra 573 pazienti arruolati in 6 studi clinici, la terapia neoadiuvante con inibizione doppia del checkpoint è stata associata a maggiori probabilità di raggiungere una risposta patologica completa rispetto alla monoterapia anti-PD1 ( odds ratio, OR=3.16; P minore di 0.001 ).
L’inibizione doppia del checkpoint è risultata associata a maggiore probabilità di eventi avversi immuno-correlati ( irAE ) di grado 3 o 4 rispetto alla monoterapia anti-PD1 ( OR, 3.75; P minore di 0.001 ).
Confrontando il regime di Ipilimumab e Nivolumab a dose alternativa ( IPI-NIVO ) con Ipilimumab e Nivolumab a dose convenzionale, non è stata notata alcuna differenza statisticamente significativa nella risposta radiologica completa, nella risposta obiettiva globale radiologica, nella malattia progressiva radiologica o nella risposta patologica completa.
Tuttavia, il regime Ipilimumab e Nivolumab a dose convenzionale è risultato associato a un aumento di eventi avversi immuno-correlati di grado 3 o 4 ( OR, 4.76; P minore di 0.001 ).
La dose convenzionale di Ipilimumab e Nivolumab è stata associata a maggiore probabilità di ottenere un risposta obiettiva globale radiologica ( OR, 1.95; P=0.046 ) e una risposta patologica completa migliori ( OR, 2.99; P minore di 0.001 ) rispetto alla monoterapia anti-PD1.
Anche la dose alternativa di Ipilimumab e Nivolumab è stata associata a maggiore probabilità di ottenere una risposta radiologica completa ( OR, 2.55; P=0.03 ) e una risposta patologica completa ( OR, 3.87; P minore di 0.001 ) rispetto alla monoterapia anti-PD1.
Il rischio di eventi avversi immuno-correlati di grado 3 o 4 è stato più alto sia con il regime Ipilimumab e Nivolumab a dose convenzionale ( OR, 9.59; P minore di 0.001 ) sia con il regime a dose alternativa ( OR, 2.02; P=0.02 ) rispetto alla monoterapia anti-PD1.
In questa analisi aggregata di 6 studi clinici, sebbene l’inibizione doppia del checkpoint fosse associata a una maggiore probabilità di ottenere risposte patologiche e radiologiche, il rischio associato di eventi avversi immuno-correlati di grado 3 o 4 è stato significativamente inferiore con la monoterapia anti-PD1 nell'impostazione neoadiuvante per melanoma resecabile ad alto rischio.
Inoltre, rispetto a Ipilimumab e Nivolumab a dose alternativa, la dose convenzionale di Ipilimumab e Nivolumab è risultata associata a un rischio aumentato di eventi avversi immuno-correlati di grado 3 o 4, senza distinzioni significative nell'efficacia radiologica o patologica. ( Xagena2024 )
Mangla A et al, JAMA Oncol 2024; 10: 612-620
XagenaMedicina_2024