La combinazione di blocco di PD-1 / blocco di CTLA-4 e doppia inibizione di BRAF / MEK hanno mostrato benefici clinici significativi nei pazienti con melanoma metastatico con mutazione BRAFV600, portando a un'ampia approvazione normativa.
Esistono pochi dati prospettici per guidare la scelta della terapia iniziale o della sequenza di trattamento in questa popolazione.
È stato condotto uno studio per determinare quale trattamento iniziale o sequenza di trattamento produca la migliore efficacia.
In uno studio di fase III, i pazienti con melanoma metastatico con mutazione BRAFV600 naive al trattamento sono stati assegnati in modo casuale a ricevere la combinazione Nivolumab / Ipilimumab ( braccio A ) o Dabrafenib [ Tafinlar ] / Trametinib [ Mekinist ] ( braccio B ) nella fase 1 e alla progressione della malattia sono stati arruolati nella fase 2 per ricevere la terapia alternativa, Dabrafenib / Trametinib ( braccio C ) o Nivolumab/Ipilimumab ( braccio D ).
L'endpoint primario era la sopravvivenza globale a 2 anni ( OS ). Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale a 3 anni, il tasso di risposta obiettiva ( ORR ), la durata della risposta ( DoR ), la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), la fattibilità del crossover e la sicurezza.
Sono stati arruolati in totale 265 pazienti, di cui 73 sono passati alla fase 2 ( 27 nel braccio C e 46 nel braccio D ). Lo studio è stato interrotto anticipatamente dal Comitato indipendente per il monitoraggio della sicurezza dei dati a causa del raggiungimento di un endpoint clinicamente significativo.
La sopravvivenza globale a 2 anni per coloro che hanno iniziato nel braccio A è stata del 71.8% e nel braccio B del 51.5% ( log-rank P=0.010 ).
La sopravvivenza libera da progressione della fase 1 ha favorito il braccio A ( P=0.054 ).
Il tasso di risposta obiettiva è stato nel braccio A pari a 46.0%, nel braccio B 43.0%, nel braccio C 47.8% e nel braccio D 29.6%.
La durata mediana della risposta non è stata raggiunta nel braccio A ed è stata di 12.7 mesi nel braccio B ( P minore di 0.001 ).
Il crossover si è verificato nel 52% dei pazienti con progressione documentata della malattia.
Le tossicità di grado 3 o superiore si sono verificate con una frequenza simile tra i bracci; i profili di tossicità del regime sono stati quelli previsti.
La combinazione di Nivolumab / Ipilimumab seguita dalla terapia con inibitori di BRAF e MEK, se necessaria, dovrebbe essere la sequenza terapeutica preferita per la maggior parte dei pazienti. ( Xagena2023 )
Atkins MB et al, J Clin Oncol 2023; 41: 186-197
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