Risultati precedentemente riportati dallo studio di fase 3 CheckMate 067 hanno mostrato un miglioramento significativo nelle risposte obiettive, nella sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e nella sopravvivenza globale ( OS ) con Nivolumab ( Opdivo ) più Ipilimumab ( Yervoy ) oppure Nivolumab da solo rispetto a Ipilimumab da solo nei pazienti con melanoma avanzato.
Sono stati forniti dati di efficacia e sicurezza aggiornati a 4 anni da questo studio.
Nello studio di fase 3, i pazienti eleggibili avevano una età pari o superiore a 18 anni con melanoma in stadio III o IV non-trattato in precedentenza trattato, non-resecabile, con stato delle mutazioni BRAF V600 noto e un ECOG performance status pari a 0 o 1.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Nivolumab per via endovenosa 1 mg/kg più Ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane per quattro dosi, seguito da Nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane o Nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane più placebo o Ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane per quattro dosi più placebo.
La randomizzazione è stata effettuata stratificando per stato di PD-L1, stato di mutazione BRAF e stadio delle metastasi.
Gli endpoint co-primari erano la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la sopravvivenza globale ( OS ).
Le analisi di efficacia sono state condotte sulla popolazione intention-to-treat, considerando che la sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco in studio.
I risultati presentati in questo rapporto riflettono l'aggiornamento a 4 anni dello studio in corso.
Tra il 2013 e il 2014, 945 pazienti sono stati arruolati e assegnati a caso a Nivolumab più Ipilimumab ( n=314 ), Nivolumab ( n=316 ) o Ipilimumab ( n=315 ).
Il follow-up mediano è stato di 46.9 mesi nel gruppo Nivolumab più Ipilimumab, 36.0 mesi nel gruppo Nivolumab e 18.6 mesi nel gruppo Ipilimumab.
Al follow-up minimo di 48 mesi dalla data in cui il paziente finale è stato arruolato e randomizzato, la sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta nel gruppo Nivolumab più Ipilimumab, è stata di 36.9 mesi nel gruppo Nivolumab e di 19.9 mesi nel gruppo Ipilimumab.
L’hazard ratio ( HR ) per la mortalità per la combinazione rispetto a Ipilimumab è stato di 0.14 ( P minore di 0.0101 ) e per Nivolumab rispetto a Ipilimumab è stato di 0.65 ( P minore di 0.0001 ).
La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 11.5 mesi nel gruppo Nivolumab più Ipilimumab, 6.9 mesi nel gruppo Nivolumab e 2.9 mesi nel gruppo Ipilimumab.
L'hazard ratio per la sopravvivenza libera da progressione per la combinazione versus Ipilimumab è stato di 0.42 ( P minore di 0.0001 ) e per Nivolumab rispetto a Ipilimumab è stato di 0.53 ( P minore di 0.0001 ).
Eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento sono stati riportati in 185 pazienti su 313 ( 59% ) che hanno ricevuto Nivolumab più Ipilimumab, 70 su 313 ( 22% ) che hanno ricevuto Nivolumab e 86 su 311 ( 28% ) trattati con Ipilimumab.
Gli eventi avversi di grado 3 più comuni correlati al trattamento sono stati diarrea nel gruppo Nivolumab più Ipilimumab ( 29 su 313, 9% ) e nel gruppo Nivolumab ( 9 su 313, 3% ) e colite nel gruppo Ipilimumab ( 23 su 311, 7% ); l'evento avverso di grado 4 più comune in tutti e tre i gruppi è stato l'aumento della lipasi ( 15 su 313, 5%, nel gruppo di associazione, 10 su 313, 3%, nel gruppo Nivolumab e 4 su 311, 1%, nel gruppo Ipilimumab ).
Eventi avversi gravi non sono stati analizzati per il follow-up a 4 anni.
In totale, per lo studio, ci sono stati 4 decessi correlati al trattamento: 2 nel gruppo Nivolumab più Ipilimumab ( una cardiomiopatia e una necrosi epatica ), uno nel gruppo Nivolumab ( neutropenia ) e uno nel gruppo Ipilimumab ( perforazione del colon ).
Nessun ulteriore decesso correlato al trattamento si è verificato dall'analisi precedente ( 3 anni ).
I risultati di questa analisi a 4 anni di follow-up hanno mostrato che un beneficio di sopravvivenza duraturo e prolungato può essere ottenuto con Nivolumab di prima linea più Ipilimumab o Nivolumab da solo in pazienti con melanoma avanzato. ( Xagena2018 )
Hodi FS et al, Lancet Oncol 2018; 19: 1480-1492
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