In uno studio di fase 1 di intensificazione della dose, l'inibizione combinata dei percorsi dei checkpoint delle cellule T da parte di Nivolumab ( Opdivo ) e Ipilimumab ( Yervoy ) è risultata associata a un alto tasso di risposta obiettiva, tra cui risposte complete, tra i pazienti con melanoma avanzato.
In uno studio in doppio cieco, 142 pazienti con melanoma metastatico che non avevano precedentemente ricevuto un trattamento sono stati assegnati in maniera casuale a ricevere Ipilimumab ( 3 mg per kg di peso corporeo ) combinato con Nivolumab ( 1 mg per kg ) oppure placebo una volta ogni 3 settimane per 4 dosi, seguiti da Nivolumab ( 3 mg per kg ) o placebo ogni 2 settimane fino alla comparsa di progressione della malattia o effetti tossici inaccettabili.
L'end point primario era il tasso di risposta obiettiva nei pazienti con tumori BRAF V600 wild-type.
Tra i pazienti con tumori BRAF wild-type, il tasso di risposta oggettiva confermata è stato del 61% ( 44 su 72 pazienti ) nel gruppo che ha ricevuto Ipilimumab e Nivolumab ( gruppo di combinazione ) rispetto all'11% ( 4 su 37 pazienti ) nel gruppo che ha ricevuto Ipilimumab e placebo ( gruppo Ipilimumab-monoterapia ) ( P minore di 0.001 ), con risposte complete riportate in 16 pazienti ( 22% ) nel gruppo di combinazione e in nessun paziente nel gruppo Ipilimumab monoterapia.
La durata mediana della risposta non è stata raggiunta in entrambi i gruppi.
La sopravvivenza mediana libera da progressione non è stata raggiunta con la terapia di combinazione ed è stata di 4.4 mesi con Ipilimumab in monoterapia ( hazard ratio associato con la terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con Ipilimumab per la progressione della malattia o morte, HR=0.40; P minore di 0.001 ).
Risultati simili per la sopravvivenza libera da progressione e per tasso di risposta sono stati osservati in 33 pazienti con tumori positivi a mutazione BRAF.
Eventi avversi correlati al farmaco di grado 3 o 4 sono stati riportati nel 54% dei pazienti che hanno ricevuto la terapia di combinazione rispetto al 24% dei pazienti che hanno ricevuto la monoterapia con Ipilimumab.
Gli eventi avversi con potenziali cause immunologiche erano in linea con quelli osservati in uno studio di fase 1, e la maggior parte di questi eventi si è risolta con farmaci immuno-modulanti.
In conclusione, il tasso obiettivo di risposta e la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con melanoma avanzato che non avevano precedentemente ricevuto un trattamento sono stati significativamente maggiori con Nivolumab combinato con Ipilimumab rispetto a Ipilimumab in monoterapia.
La terapia di combinazione ha presentato un profilo di sicurezza accettabile. ( Xagena2015 )
Postow MA et al, N Engl J Med 2015;372:2006-2017
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